团队在猪肾人体移植方面初步探索出有效路径。此前完成的2例转基因猪肾移植后正常工作了50多个小时。
撰文丨燕小六
当地时间8月16日，美国纽约大学朗格健康中心宣布猪肾人体移植最新进展。一位脑死亡者经双侧肾脏切除后，在体内原位植入一枚“基因改造猪”的肾脏。
迄今，这枚猪肾已在其体内存活、发挥功能超过1个月。这创造了转基因猪肾在人体内工作时长的新纪录。
在上述消息发布同日，JAMA Surgery发文报告了另一例脑死亡者植入转基因猪肾的个案。美国阿拉巴马大学伯明翰分校称，移植术后1周内，猪肾具备发挥正常生理功能的潜力。包括成功产生尿液，肌酐清除率等肾功能关键指标改善。猪肾没有微小血栓形成等迹象。
“现在看，转基因猪肾真的能像人类器官一样运作，甚至可能比人类肾脏更好。”纽约大学朗格健康中心移植研究所所长罗伯特·蒙哥马利表示。
纽约大学朗格健康中心移植研究所所长罗伯特·蒙哥马利（右一）在手术中。/NYU langone
值得关注的“不同”
根据朗格中心消息，最近一例转基因猪肾人体移植手术于今年7月14日实施。受试者是时年57岁的莫里斯·米勒。他在脑肿瘤活检后出现并发症，被宣布脑死亡。此后，他依靠呼吸机等维持心跳、循环。家人介绍，米勒被诊断患有侵袭性脑癌，无法遵其生前预嘱、捐献器官，于是同意捐赠其身体，用于猪肾移植研究。
这是朗格中心完成的第5例异种器官移植，也是第3例猪肾移植。所有5例手术涉及的供体猪都经过了“基因定制”。
以该中心完成的2例猪心移植看，供体猪接受了多达10处的基因改造。在JAMA Surgery最新论文中，阿拉巴马大学伯明翰分校也是采用10基因编辑猪，包括敲除或敲低4个可能导致排异的基因，以及插入6个人类基因，以改善凝血、抑制免疫排异、减轻炎症反应等。
但朗格中心的猪肾移植不一样。所用供体猪都只做了1处基因改造，即敲除一个能编码α-半乳糖（α-gal糖）的基因。过往研究证实，动物器官与人体循环系统连接后，若几分钟内发生超急性排异现象，往往就源于其特有的α-gal糖及其引起的免疫反应。资料显示，朗格中心使用的单基因编辑猪，于2020年12月14日获美国FDA批准，即可作为食品又可作为生物医学用途的潜在来源。
为进一步降低排异风险，研究团队还将猪的胸腺嵌入猪肾外层下，再植入人体。胸腺是机体重要的淋巴器官，其功能与免疫反应紧密相关。在灵长类动物实验中，猪肾联合猪胸腺移植已经被证明能产生淋巴细胞，有利于减少排异反应。
植入米勒体内后，猪肾立即开始产生尿液。术后30多天，他的血清肌酐一直保持在正常范围内。这表明肾脏运作良好、能有效清除体内废物。
多项检测显示，米勒没有出现排异或感染迹象。《新科学家》称，后面这点非常重要。全球首例猪心移植者去世后，尸检称其器官中检出猪巨细胞病毒等。人们很担心，异种移植会导致此类猪病毒在动物和人之间传播。对此，朗格中心在米勒身上采用了更敏感的优化方案，监测猪巨细胞病毒、猪内源性逆转录病毒等。
罗伯特·蒙哥马利表示，团队已经掌握了更多证据，以支持单基因编辑+标准抗排异药物使用，以完成异种器官移植，使之发挥最佳性能。
纽约大学朗格健康中心团队正在准备待移植猪肾。/NYU langone
异种移植开启临床研究，还很遥远
米勒体内的转基因猪肾仍在正常工作中。罗伯特·蒙哥马利介绍，征得家属和伦理委员会同意，以及得到供体猪培育公司支持，团队将继续观察1个月，至9月中旬，以进一步收集各项数据。
“使用经获得美国FDA安全认证的转基因猪，结合我们在异体移植中的发现，我们正在接近临床试验阶段。”罗伯特·蒙哥马利指出，团队在猪肾人体移植方面初步探索出有效路径。此前完成的2例转基因猪肾移植后正常工作了50多个小时。
复旦大学上海医学院副院长、上海市器官移植重点实验室主任朱同玉持谨慎态度。朱同玉表示，脑死亡是指脑功能完全丧失。缺少大脑支持，人体循环系统会快速塌陷，心跳、呼吸都将无以为继。“多数脑死亡者仅能维持一周左右的生理机能。转基因猪肾能在脑死亡者体内持续工作1个多月，可能明显超出常理。接下来，受试者身体能否支持继续观察，会否出现排异，仍未可知。”
从基因编辑数量看，α-gal糖确实是影响异种器官移植的最重要基因。但编辑数量到底是多是少、哪个更好，也还缺乏数据验证。如果基因位点改造不够，问题会在术后1-2个月显现出来。
另一个需要注意的问题是移植后病毒感染。“全球首例猪心移植者去世后，病理分析显示其心脏体积扩大了1倍。这会不会是排异反应的新表现，会否和内源性病毒感染有关，还没有确切答案。”朱同玉解释，人类基因组中约含有8%的内源性病毒基因。异种器官移植后，这些病毒可能会被激活。这是一个新的领域，需要深入研究。
“一项新的治疗手段从动物实验进入人体试验，至少前期要积累半年以上观察数据。此外，要在临床前期60%受试者中重复获得这一结果，才能启动人体试验。”朱同玉告诉“医学界”，在脑死亡患者中进行异种器官移植，仍处于临床前阶段。目前不能说医学界已经在这一领域获得重大突破，可以进入人体临床试验了。
1.Pig kidney transplant in brain-dead man still functions after a month. Newscientist
2.Pig Kidney Xenotransplantation Performing Optimally After 32 Days in Human Body. NYU langone
来源：医学界
责编：顾 莹
编辑：赵 静
