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癌细胞扩散通常标志着肿瘤朝着更加棘手和难治愈的方向转变了，但癌细胞的扩散方向并非都不可预测。以目前新发病例最多的世界第一大癌——乳腺癌来说，骨骼是癌细胞最易发生转移的位置，比肺、肝、脑等其他器官要频繁得多。此外，胃癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、肝癌、恶性黑色素瘤等实体瘤都有很高的概率发生骨转移。由于骨质破坏、病理性骨折、神经压迫等原因，发生骨转移后，很多患者承受着难以忍受的疼痛。
而在癌症骨转移中，腰椎、胸椎等椎骨部位往往首当其冲，比股骨等其他长骨更容易受到癌细胞的入侵。在某些情况下，每出现一个长骨转移瘤，就会出现五个椎骨转移瘤。
图片来源：123RF
为什么椎骨会成为肿瘤转移的高发部位？科学家们相信，找到这个问题的答案，将为阻止和治疗癌细胞骨转移带来新的方法。本周，在顶尖学术期刊《自然》刚刚上线的一篇研究论文中，美国威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）Matthew Greenblatt教授领导的研究团队取得了重要进展（孙军博士为论文第一作者）。
这篇论文指出，椎骨之所以比其他骨骼更“吸引”肿瘤转移，并不像过去几十年里猜测的那样归咎于血流模式，真正的罪魁祸首很可能是干细胞。
在先前对小鼠和人类骨骼形成发育的研究中，科学家们曾发现，骨骼组织中的干细胞类型比原先想象得要复杂很多，比如在骨膜内生成的骨骼和在软骨内生成的骨骼就分别由不同的骨骼干细胞群生成。
而此次新研究中，研究团队首先在小鼠全身的骨骼干细胞中进一步鉴定出了专门负责生成椎骨的骨骼干细胞：椎骨干细胞（简称vSSC，即vertebral skeletal stem cell）。这类干细胞的特性与生成四肢骨骼的骨骼干细胞有很大差别，包括它们的解剖位置、细胞表面表达的蛋白标志物，以及细胞内的基因表达模式等。
利用小鼠肿瘤转移模型，研究人员追踪了癌细胞向骨内转移的具体区域，发现了椎骨干细胞及其子代细胞周围的骨髓，对于具有转移能力的癌细胞来说，是一片吸引它们生根发芽的“沃土”。相反，移除椎骨干细胞后，这片“沃土”就似乎失去了营养。
进一步分析后，研究人员找出了关键的营养成分：椎骨干细胞分泌的一种蛋白MFGE8。其他骨骼干细胞尽管也会少量分泌这种蛋白，但远远不如椎骨干细胞，因此对转移性癌细胞的吸引力也就不如椎骨。倘若敲除小鼠体内编码MFGE8的基因，癌细胞的骨转移现象明显减少。
▲椎骨干细胞分泌的MFGE8是吸引癌细胞转移到椎骨的必不可少的关键因素（图片来源：参考资料[1]）
这些发现同样在人体中成立。利用类似小鼠椎骨干细胞的细胞表面标记分子，研究人员顺利找出了人体内的椎骨干细胞，随后使用这些细胞在实验室中培养出了模拟人类椎骨的类器官。实验显示，当敲低人椎骨细胞中的MFGE8的基因，将导致具有转移能力的乳腺癌细胞发生骨转移的风险明显降低。
根据这些线索，研究人员已经开始探索阻断MFGE8的方法，期待可以看到帮助癌症患者减少椎骨转移风险的积极结果。
从上述结果来看，这些新发现不仅为癌细胞骨转移找到了关键的原因，也为研究其他脊柱疾病开辟了新方向。“很多骨科疾病常常是脊椎率先受到影响，我们猜测，这也是椎骨干细胞的独特特性造成的。”研究作者指出。
参考资料：
[1] Jun Sun et al., A vertebral skeletal stem cell lineage driving metastasis. Nature (2023) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06519-1
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