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近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。其中：科济药业靶向GPC3的CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌（HCC）的两例长期无病生存案例已在Cancer Communications发表并被录用为当期封面论文。Rocket Pharmaceuticals的基因疗法marnetegragene autotemcel获得美国FDA授予的优先审评资格，用于治疗严重I型白细胞粘附缺陷。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。
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———✦研发进展✦———
◇科济药业宣布，该公司自主研发靶向GPC3的CAR-T细胞治疗晚期HCC的两例长期无病生存案例已在Cancer Communications发表并被录为当期封面论文。患者1确诊HCC后接受了2次介入治疗和1次微波消融治疗，但治疗后肿瘤出现快速进展且并发下腔静脉癌栓，针对肝内复发肿瘤和下腔静脉癌栓进行局部治疗（微波消融和伽马刀）后接受靶向GPC3的CAR-T细胞治疗，半年后甲胎蛋白降至正常水平，影像学复查未见明显活性肿瘤，迄今无瘤生存已超过8年（2015.07-2023.08）。患者2肝癌切除术后肝内肿瘤复发，反复多次治疗后依然无法有效控制肿瘤进展，出现多发肝内肿瘤复发，并先后发生腹膜后淋巴结转移和下腔静脉癌栓。通过局部治疗（微波消融和伽马刀）控制肝内肿瘤、下腔静脉癌栓及腹膜淋巴结转移瘤，同时联合GPC3 CAR-T细胞治疗，目前该患者无瘤生存已超过7年（2016.07-2023.08）。
◇Freeline公司宣布，其在研基因疗法FLT201在治疗戈谢病（Gaucher disease）的1/2期临床试验的第一队列患者时获得积极初步结果。FLT201使用该公司独有的腺相关病毒（AAV）S3衣壳，将编码工程化改良的葡萄糖脑苷脂酶（GCase）变体的转基因导入肝脏。在临床前研究中，这一变体在溶酶体的pH环境下比野生型人类GCase的半衰期延长20倍以上。
初步数据显示，FLT201表现出良好的安全性，未产生严重不良事件，所有治疗相关不良事件为1级并且无需干预自动消除。患者血浆GCase水平大幅度提升，第一名患者与基线相比，GCase水平提高接近700倍，第二名患者的水平提高超300倍。
◇Tenaya Therapeutics宣布，在研基因疗法TN-201已经完成1b期临床试验的首位患者给药。TN-201是一款基于AAV载体的潜在“first-in-class”基因疗法，旨在将人MYBPC3基因的全长拷贝递送给心肌细胞，恢复调节心肌收缩和舒张的肌球蛋白结合蛋白的正常水平，治疗MYBPC3相关肥厚型心肌病。
◇Myrtelle公司日前公布了基于重组AAV载体的在研基因疗法在开放标签1/2期首次人体临床试验中的一年更新积极数据。这一基因疗法利用重组AAV载体将编码天冬氨酸酰化酶的ASPA转基因递送到少突胶质细胞中，直接恢复ASPA功能和大脑发育。在治疗卡纳万病（Canavan disease）的临床试验中，接受基因治疗后，某些靶标的白质和髓鞘出现统计显著性增加。同时，多种运动功能和早期学习评估指标获得改善。
◇AviadoBio公司宣布启动1/2期临床试验，评估在研基因疗法AVB-101治疗携带颗粒蛋白前体（GRN）基因突变的额颞叶痴呆（FTD）患者的疗效和安全性。AVB-101是一款基于AAV载体的基因疗法，旨在将GRN基因的功能性拷贝递送到患者大脑的神经元中，恢复颗粒蛋白前体的表达水平。该疗法将通过微创手术直接注射到患者的丘脑中，促进疗法在受FTD影响脑区的生物分布。
◇Nektar Therapeutics公布了其潜在“first-in-class”调节性T细胞（Treg）疗法rezpegaldesleukin治疗特应性皮炎（AD）的最新结果。在这项1b期临床试验中，接受治疗的中重度AD患者的多项疾病指标与安慰剂相比，在治疗12周后获得改善，并且改善持续36周。在接受最高剂量治疗的患者中，根据日常生活质量指数（DLQI）评估的应答患者达到75%。基于这些数据，该公司将启动两项2期临床研究，评估rezpegaldesleukin治疗特应性皮炎和斑秃的效果。
◇IN8bio公司宣布完成其潜在“first-in-class”γδT细胞疗法INB-100治疗白血病的1期临床试验的剂量递增部分。同时启动2期临床试验，在新确诊的多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者中评估对化疗耐受的γδT细胞疗法INB-400的效果。γδT细胞表达的受体能够区分健康细胞和疾病细胞。该公司的技术平台通过基因工程改造让γδT对化疗药物产生耐受，让它们可以与化疗药物同时使用，识别和杀死残余肿瘤细胞。
◇ImmPACT Bio公司宣布，其潜在“first-in-class”CAR-T疗法IMPT-514获得美国FDA授予的快速通道资格，用于治疗难治性狼疮肾炎（LN）和系统性红斑狼疮（SLE）患者。IMPT-514是一款同时靶向CD19和CD20的CAR-T疗法。在临床前研究中，IMPT表现出强力清除自身免疫性B细胞的能力。今年8月，美国FDA允许ImmPACT Bio启动1b/2期临床试验，评估IMPT-514治疗SLE的效果。
◇Fractyl Health在欧洲糖尿病研究协会（EASD）2023年会上公布了在研基因疗法的临床前研究结果。在饮食诱导肥胖（DIO）啮齿类动物模型中，其基于GLP-1的胰腺候选基因疗法GLP-1 PGTx在单次给药后，可导致动物在第15天的总体重降低24.8%，而使用GLP-1受体激动剂的对照组则仅降低体重18.4%。
◇Vertex Pharmaceuticals公布其细胞疗法VX-880在1/2期临床试验A部分和B部分治疗1型糖尿病（T1D）患者的长期数据。分析显示，其中至少随访1年的2名患者达主要终点，即在90天至1年当中没有发生重度低血糖事件且其糖化血红蛋白（HbA1c）<7%。两名患者在接受疗法后实现胰岛素非依赖性。详细数据公布于2023年欧洲糖尿病研究协会年会当中。
◇Lineage Cell Therapeutics公司公布了其同种异体视网膜色素上皮（RPE）细胞疗法RG6501（OpRegen）用于治疗继发于年龄相关性黄斑变性（AMD）地理萎缩（GA）的早期临床新数据。结果显示，施用OpRegen细胞后，患者眼睛的视网膜外层结构和视觉功能获得了持续的改善，OpRegen细胞可以通过抵消宿主RPE细胞功能障碍和损失来为萎缩区域内剩余的视网膜细胞提供支持。与基线值相比，队列4中的5名患者的最佳矫正视力（BCVA）在接受治疗后3个月时平均增加了4.4个字母，在1年时平均增加了12.8个字母。此外，接受OpRegen视网膜下给药后的第1天视网膜结构就得到改善的患者，在治疗后24个月时，经光学相干断层扫描（OCT）检查发现视网膜结构持续得到改善。
◇REGENXBIO公布了治疗杜氏肌营养不良症的基因疗法RGX-202的1/2期临床试验的额外中期安全性数据和初始疗效数据。RGX-202利用AAV8载体递送表达微抗肌萎缩蛋白的转基因。目前的安全性数据显示，RGX-202在初始剂量水平表现出良好的安全性。同时初步疗效数据显示，完成3个月评估的2例患者的微抗肌萎缩蛋白表达稳健，表达位置位于肌肉细胞膜，其中4.4岁患者的表达水平为对照组的38.8%。这项试验的剂量递增预计在2023年底完成，2024年将决定关键性临床试验的推荐剂量并启动关键性临床项目。
◇Rocket Pharmaceuticals宣布，美国FDA已接受其基因疗法marnetegragene autotemcel（RP-L201）的生物制品许可申请（BLA），并授予其优先审评资格。RP-L201是一种基于慢病毒载体的在研基因疗法，将ITGB2基因的功能性拷贝递送到造血干细胞中。主要用于治疗严重I型白细胞粘附缺陷（LAD-I）。全球性1/2期临床试验的结果显示，所有接受治疗的9例LAD-I患者在输注后12个月（以及整个随访期间）的总生存率均达到100%。在12-24个月的随访期间，这些患者的严重感染率显著降低，伤口修复能力明显恢复，LAD-I相关皮肤病变也明显消退。
◇Nexcella公司公布了其靶向BCMA的CAR-T疗法NXC-201在治疗多发性骨髓瘤和免疫球蛋白轻链（AL）型淀粉样变性的最新临床试验结果。治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的1b/2期临床试验结果显示，在治疗剂量下的总缓解率为90%，包括既往接受和未接受过BCMA靶向治疗的患者。
治疗AL型淀粉样变性患者的1b/2a期临床试验结果显示，9名接受治疗的患者达到100%的总缓解率和67%的完全缓解率。截至9月20日，中位随访时间为7.3个月，最佳应答患者的缓解持续时间为19.2个月，并且仍然维持缓解。
———✦合作、融资、M&A✦———
◇日前，Mana.bio公司宣布完成1950万美元的种子轮融资。该公司的独特人工智能（AI）平台基于以色列理工学院的学术研究，通过AI发现、设计和优化创新定制的脂质纳米颗粒（LNP），可以组织特异性递送RNA疗法和基因疗法。
◇Mogrify宣布完成额外1000万美元A轮融资，使本轮融资总额达到4600万美元。该公司专有的平台技术可以系统性地识别调控细胞分化的关键转录组和表观遗传学“开关”。基于新一代测序和人类基因调控网络为中心的策略，这一技术平台让该公司可以直接将任何来源的细胞类型转化为临床关注的靶细胞类型。
◇Kyowa Kirin和Orchard Therapeutics宣布，两家公司达成最终协议，根据该协议，Kyowa Kirin将以大约3.874亿美元收购Orchard。此交易丰富了Kyowa Kirin的管线，并为Orchard的在研基因疗法Libmeldy（atidarsagene autotemcel）的开发提供资源。Libmeldy目前正接受美国FDA审评，PDUFA日期为2024年3月18日。
除了上述动态，本周细胞和基因疗法领域还有一些其它进展，限于篇幅，本文不再一一介绍。希望该领域迎来更多的新进展和突破，惠及更多患者。
